Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – группа лекарственных средств, предотвращающих развитие или снижающих интенсивность воспалительной реакции. Кроме противовоспалительного НПВП обладают еще обезболивающим и жаропонижающим эффектами. НПВП относятся к числу наиболее часто используемых лекарственных препаратов; многие из них входят в число препаратов безрецептурного отпуска.

Показания к применению в стоматологии:

лечение воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области, периодонта, пародонта, слизистой полости рта;

купирование острой и хронической боли;

премедикация перед стоматологическим вмешательством.

Учитывая, что НПВП являются одними из самых употребляемых лекарственных средств стоматологу, как врачу вообще, необходимо знать также и другие показания их использования.

Химические свойства. По химической структуре НПВП в своем большинстве представляют слабые органические кислоты. Некоторые из них, например, набуметон, являются предшественниками активного препарата с кислотными свойствами (пролекарствами).

Классификация. Существует несколько классификаций НПВП. В зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры НПВП подразделяются следующим образом:

1. НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

Салицилаты

• Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

  Дифлунизал

  Лизинмоноацетилсалицилат

Пиразолидины

• Фенилбутазон

Производные индолуксусной кислоты

• Индометацин

  Сулиндак

  Этодолак

Производные фенилуксусной кислоты

• Диклофенак

Оксикамы

• Пироксикам

  Теноксикам

  Лорноксикам

  Мелоксикам

  Судоксикам

Производные пропионовой кислоты

• Ибупруфен

  Напроксен

  Флурбипрофен

  Кетопрофен

  Тиапрофеновая кислота

Некислотные производные

Алканоны

• Набуметон

Производные сульфонамида

• Нимесулид

• Целекоксиб

  Рофекоксиб

  Вальдококсиб

  Лумиракоксиб

  Парекоксиб

  Эторикоксиб

2. НПВС со слабой противовоспалительной активностью

Производные антраниловой кислоты

• Мефенамовая кислота

  Этофенамат

Пиразолоны

• Метамизол

  Аминофеназон

  Пропифеназон

Производные парааминофенола

• Фенацетин

  Парацетамол

Производные гетероарилуксусной кислоты

• Кеторолак

3. Комбинированные препараты

Артротек (диклофенак + мисопростол)

Другая классификация основана на селективности НПВП по отношению к их влиянию на изформы фермента циклооксигеназы (табл. 21.1).

Таблица 21.1. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм ЦОГ.

Механизм действия.

Все НПВП имеют идентичные точки приложения (Brook PM, 1993), среди которых можно выделить:

синтез простагландинов;

синтез лейкотриенов;

образование супероксидных радикалов;

высвобождение лизосомальных ферментов;

активация клеточных мембран;

агрегация и адгезия нейтрофилов;

функция лимфоцитов;

синтез ревматоидного фактора;

синтез цитокинов;

метаболизм хряща.

Из множества механизмов НПВП главная роль принадлежит ингибированию циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента воспаления. В результате ингибирования ЦОГ нарушается синтез простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. ПГ являются медиаторами воспалительной реакции, вызывают экссудацию и отек, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и понижают порог болевой чувствительности. Они повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию пирогенов, образующихся в организме под влиянием инфекционных агентов, токсинов.

Имеется, по крайней мере, два изофермента, которые регулируют синтез двух различных подклассов ПГ (рис. 21.1). ЦОГ-1 постоянно присутствует в тканях и участвует в синтезе ПГ, регулирующих физиологические функции клеток: тромбоцитов, эпителия слизистой оболочки ЖКТ, эндотелия сосудов и др. В то же время количество ЦОГ-2 в тканях крайне малó, и лишь в процессе развития воспалительной реакции оно резко возрастает, что и служит одним из основных патогенетических механизмов воспаления. Подавлением синтеза ЦОГ-1 при применении НПВП объясняет природу основных нежелательных эффектов этих препаратов. Соотношение выраженности ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 позволяет ранжировать НПВП по уровню их безопасности. Из часто применяемых препаратов наименее безопасными являются пироксикам и индометацин, более безопасными – ацетилсалициловая кислота, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен. В последние годы синтезировано несколько селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекококсиб, мелоксикам), которые обладают хорошей обезболивающей и противовоспалительной активностью.

Рис. 21.1. Современная циклооксигеназная концепция.

Вероятность развития нежелательных действий увеличивается пропорционально дозе препарата (дозозависимый эффект). Так, ибупрофен в суточной дозе до 1200 мг относительно безопасен, но при увеличении дозы до 2400–4800 мг частота нежелательных эффектов сравнима с таковой при приеме других неселективных НПВП.

Кроме блокады синтеза ПГ известны и другие механизмы действия НПВП (см. выше), выраженность которых у отдельных средств различна. У метамизола натрия выявлена способность тормозить проведение болевых импульсов в спинном мозге. Установлено, что анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию на ранних стадиях воспаления. Некоторые НПВС повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, который способствует увеличению пролиферации и синтеза ИЛ-2.

С самого начала использования нестероидных противовоспалительных средств ниши для их применения в стоматологии были самые обширные. Напомним, что веществу ацетилсалициловая кислота, до сих пор выпускаемому под товарной маркой ‘аспирин’ уже более ста лет.

Нам известно, что его противовоспалительная активность и способность снимать боль не идеальна и очень различается у разных людей. Поэтому негласный бой за лидерство в обезболивании выиграли растительные алколоиды, опиоиды мака — морфий и его производные. В те времена уже знали о существовании наркотическои зависимости (вспомним ‘Морфий’ Булгакова), но других средств не существовало.

Следующим поколением нпвп стал пирамидон, которым активно лечили головную боль и воспаления суставов.

Всерьез стали говорить о применении нпвп в стоматологии только после 1983 года после открытия ДжонаВейна. 1971 году он установил принципиальные различия между группами нпвп, что дало возможность делить на большие классы селективных и не селективных. Как понятно из названия, селективные способны избирательно подавлять только патологические ферменты, отвечающие за боль и воспаление. Тогда как вторые способны блокировать и болезненные процессы и физиологические реакции, оказалось, что свертывание крови и болевые реакции- очень родственные процессы. Разница между пусковыми механизмами составляет не молекулы, а даже атомы. Поэтому ключ к этому процессу был найден только в последней четверти двадцатого века. С открытием истинно селективных препаратов. Строгое сито клинических испытаний и санитарных ограничений прошло только два препарата — Целебрекс, чье название взято от слова праздник, что подразумевает освобождение от боли. Вторым чуть позже стала Аркоксия, это название пришло из латинского языка- от названия одного из суставов.

Теперь, когда в арсенале врача есть препараты, действующие точно на механизм возникновения боли, и не влияющие на другие процессы в организме, на эти препараты стали обращать внимание стоматологи.
Спектр истинно стоматологической патологии очень велик. Начнем рассказ с медленнопрогрессирующих заболеваний — гингивита и альвеолита. Поставить самостоятельно такой диагноз невозможно. Диагноз может поставить только врач. Ваши жалобами будут боль при жевании, чувство нестабильности зубов и возможно кровоточивость десен. Эти признаки будут похожи на проявления пародонтита и пародонтоза. Противовоспалительные средства прежде всего снимут отек и блокируют выделение алгогенов. Алгогены- специальные молекулы, появление которых мы воспринимает как болевые ощущения. Даже если вы знаете причину болезни и способ лечения, не откладывайте визит к врачу-стоматологу.

Более глубоким уровнем повреждения характеризуется периодонтит и периостит, известные под общим название«флюс». Получив эти заболевания, вы рискуете потерять зуб. Применив по назначению врача НПВП в комплексе с другой терапией, вы сохраните свои зубы и вернете нормальные анатомические пропорции лица.

Третьим уровнем применения НПВП рассмотрим хирургическую патологию. Стоматологические операции, требующие обезболивания, широко распространены. Это экстракция (банальное удаление) зуба, вскрытие абсцессов, челюстно-лицевая хирургия после травм и врожденных деформаций. Это серьезные объемные вмешательства. И обезболивание применяется комплексное — разными классами препаратов. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов позволяет снизить дозы местных обезболивающих – анестетиков и их токсическое влияние на сердечную мышцу. Кроме того, стоматологи полюбили высокоселективные препараты за возможность их применения в качестве премедикации – за час до вмешательства. Преимуществом указанных современных препаратов (целекоксиб, эторикоксиб) является невлияние на свертывающую систему крови. Не путайте старые группы препаратов (нимесулиды, диклофенаки, напроксен) – отмечена их способность удлинять время кровотечения и осложнять проведение хирургических операций. Говоря о показаниях к обезболиванию мы не упомянули модное современное направление в стоматологии – имплантологию. Ситуация зависит от объема вмешательста.
Если пациент ставит себе один имплант, то при качественной подготовки челюсти и десны, массивное обезболивание может и не понадобится. Если речь идет о замене 4-5 зубов, то необходимо это рассматривать как полноценную операцию. В качестве заключения упомянем еще раз, что основные эффекты, ожидаемые от нестероидов – это купирование боли и снятие отека. Для того, чтобы добиться этих результатов без побочных эффектов для здоровья пациента рекомендуется больше обращать внимание на современные селективные противовоспалительные средства.

Лечение воспаления в стоматологической практике представляет сложную задачу и базируется на последовательном использовании современных НПВП и ГКС. Для фармакотерапии умеренного воспалительного процесса (стоматит, пародонтит, периостит, артрит, др.) Чаще назначают НПВС - местно или внутрь. Для этой цели также подходят местные ГКС препараты. Тяжелые воспалительные процессы с выраженными деструктивным и экссудативным компонентами (многоформная экссудативная эритема, красный плоский лишай, артриты и артрозы, остеомиелит и т.д.) целесообразно купировать использованием НПВС парентерально и ГКС - внутрь или парентерально.

Нестероидные противовоспалительные средства

Все НПВП отмечаются противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим действием. НПВС характеризуются неспецифичностью действия, то есть противовоспалительный эффект проявляется при воспалении любого генезуй локализации. Препараты разных групп отличаются друг от друга по выраженности противовоспалительного действия. В общем НПВС отличаются высокой переносимостью, не кумулирует, быстро выводятся из организма, вызывают меньшее количество побочных эффектов по сравнению с ГКС. Дозу этих препаратов и режим их применения определяют индивидуально. К НПВП относятся группы.

I. Производные арилкарбоновой кислоты:

1) производные салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота, дифлунисал)

2) производные антраниловой кислоты (мефенамовая кислота).

II. Производные арилалкановои кислоты:

1) производные арилоцтовои кислоты (диклофенак, ацеклофенак, кеторолак)

2) производные индол / инденоцтовои кислоты (индометацин, сулиндак, этодолак)

3) производные арилпропионовои кислоты (ибупрофен, напроксен, кетопрофена

III. Производные еноликовои кислоты:

1) производные пиразолона (фенилбутазон, оксифенилбутазон, метамизол)

2) производные оксикамов (пироксикам, мелоксикам).

IV. Производные разных групп:

1) сульфаниламиды (нимесулид)

2) бензилсульфонамиды (целекоксиб)

3) нафтолы (набуметон)

4) холина салицилат;

5) бензидамин.

V. Комбинированные препараты:

1) артротек (диклофенак + мизопростол)

2) Доларен (диклофенак + парацетамол).

Воспаление - универсальная реакция организма в ответ на действие экзота эндогенных повреждающих факторов. Визуальные проявления воспалительной реакции характеризуются покраснением, жаром, болезненностью и нарушением функций пораженного органа. Следует отметить, что из-за особенностей анатомического строения ЩЛД воспаления в стоматологической практике может приобрести выраженный характер, быстро распространяться и сопровождаться сильным болевым синдромом, повышением температуры тела и другими общими реакциями организма. Под действием различных этиологических факторов (микроорганизмы, токсины и т.д.) в очаге воспаления активируется фосфолипаза А2, под влиянием которой из фосфолипидов клеточных мембран освобождается арахидоновая кислота. Существуют два пути ее метаболизма; первый - фермент ЦОГ окисляет арахидоновую кислоту и включает ее в цикл образования медиаторов воспаления и боли - ПГ, второй - фермент липоксигеназа участвует в цикле создания лейкотриенов, являются медиаторами аллергии. В тромбоцитах эндоперекисей превращаются в активные вещества тромбоксаны, которые имеют выраженную агрегационная действие и способствуют сужению сосудов. В процессе синтеза ПГ и лейкотриенов также образуются свободные радикалы кислорода. Во время заполнения усиливаются все виды обмена, снижается pH возрастает осмотическое давление, способствует набуханию коллоидов. Медиаторы воспаления (ПГ, гистамин, кинины, др.) Обусловливают повышение проницаемости сосудов, увеличение количества экссудата и тому подобное.

Механизм действия НПВП связан с подавлением ЦОГ, в результате чего снижается синтез эндоперекисей, ПГ, медиаторов воспаления. На процессы альтерации НПВП существенного влияния не оказывают. Препараты нормализуют микроциркуляцию, снижают активность гиалуронидазы и подавляют синтез тромбоксана, предотвращают образование микротромбов. Они влияют на энергетический обмен клетки, уменьшают уровень АТФ в тканях очага воспаления, что приводит к разобщению процессов окислительного фосфорилирования и угнетение анаэробного гликолиза. НПВС тормозят свободнорадикальные реакции, которые усиливают воспаление и способствуют его распространению. (См. Также раздел "Анальгезирующие средства")

Для различных НПВП характерна неодинаковая активность тормозящего влияния на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Например, индометацин, ацетилсалициловая кислота и пироксикам более активны в отношении ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2, поэтому они наиболее опасны из-за побочных эффектов, особенно гастроинтестинальные. С другой стороны, НПВС - селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб) обладают выразительной противовоспалительным действием и вызывают меньше побочных реакций.

В стоматологии НПВС используют для комплексного лечения воспалительных процессов, которые локализуются в ЧЛО (абсцессы, флегмоны, остеомиелит, пульпит, периодонтит, пародонтит, язвенно-некротический гингивит и стоматит, глоссит, артрит ВНЧС, неврит и невралгия лицевого и тройничного нервов и т.д.). Местно применяют метилсалицилат в виде растираний при артрите ВНЧС и артритах другой локализации, а также при миозите. При лечении язвенно-некротических поражений и обезболивании используют также 0,25-1% раствор мефенамина натриевой соли. Показанием для применения являются воспалительные и дистрофические процессы пародонта, гиперестезия обнаженных шеек зубов, клиновидные дефекты при пародонтозе. При заболеваниях слизистой оболочки или пародонта назначают гель холина салицилата ("Мундизал"), который в соответствии наносят на пораженный участок (3-4 раза в день) или вводят в зубодесневых карманов (1 -2 раза в день). Диклофенак натрия (2% мазь) применяют для аппликаций на слизистую оболочку или в качестве лечебной основы для пародонтальной повязки. Индометацин в виде 1-10% геля или 5-10% мази используют для аппликаций на десны и инстилляций в пародонтальные карманы. НПВС также назначают при лечении воспалительных процессов в верхних дыхательных путей и НДП, нервной ткани, опорно-двигательном аппарате, мышцах, соединительной ткани, гипертермии, болевом синдроме воспалительного характера, гиперкоагуляционные синдроме.

Для практического применения имеют значение следующие препараты.

Производные салициловой кислоты: салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, натрия салицилат, салициламид, метилсалицилат. Препараты оказывают противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, антиагрегантный, желчегонное и урикозурический эффекты. Из этих препаратов сильнее эффектами обладает ацетилсалициловая кислота (аспирин).

В связи с появлением новых мощных НПВП и побочными эффектами последнего имеет место ограничение его применения.