Как работают биологические часы организма. За что дали Нобелевскую премию по медицине в 2017 году

Джефри Холл, Майкл Розбаш и Майкл Янг сайт

Трое американских ученых разделили высшую научную награду за исследования механизма работы внутренних часов в живых организмах

Жизнь на Земле приспособлена к вращению нашей планеты вокруг Солнца. Уже много лет мы знаем о существовании внутри живых организмов, включая людей, биологических часов, которые помогают предвидеть суточный ритм и приспособиться к нему. Но как именно работают эти часы? Американские генетики и хронобиологи смогли заглянуть внутрь этого механизма и пролить свет на его скрытую работу. Их открытия объясняют, как растения, животные и люди приспосабливают свои биологические ритмы, чтобы синхронизироваться с суточным циклом вращения Земли.

Используя плодовых мух в качестве подопытных организмов, лауреаты Нобелевской премии-2017 выделили ген, который контролирует нормальный суточный ритм у живых существ. Также они показали, как этот ген кодирует белок, который накапливается в клетке ночью и распадается в течение дня, заставляя ее тем самым соблюдать этот ритм. Впоследствии они идентифицировали дополнительные белковые компоненты, управляющие механизмом самоподдерживающихся "часов" внутри клетки. И теперь мы знаем, что биологические часы функционируют по одному и тому же принципу как внутри отдельных клеток, так и внутри многоклеточных организмов, например, людей.

Благодаря исключительной точности наши внутренние часы приспосабливают нашу физиологию к таким разным фазам суток – утру, дню, вечеру и ночи. Эти часы регулируют столь важные функции, как поведение, уровень гормонов, сон, температуру тела и метаболизм. Наше самочувствие страдает, когда происходит рассинхронизация внешней среды и внутренних часов. Пример – так называемый джетлаг, возникающий у путешественников, которые перемещаются из одного часового пояса в другой, а потом еще долго не могут приспособиться к сдвигу дня и ночи. Спят в светлое время суток и не могут уснуть в темное. На сегодня существует также много доказательств того, что хроническое несовпадение между образом жизни и естественными биоритмами повышает риск различных заболеваний.

Наши внутренние часы невозможно обмануть

Эксперимент Жан-Жака д"Ортуа де Майрана Нобелевский комитет

Большинство живых организмов четко адаптируются к суточным изменениям окружающей среды. Одним из первых наличие этой адаптации доказал еще в XVIII веке французский астроном Жан-Жак д"Ортуа де Майран. Он наблюдал за кустом мимозы и обнаружил, что ее листья поворачиваются за солнцем в течение дня и закрываются с закатом. Ученый задался вопросом, что бы случилось, если бы растение оказалось в постоянной темноте? Поставив простой эксперимент, исследователь обнаружил, что, независимо от наличия солнечного света, листья подопытной мимозы продолжают совершать свои привычные суточные движения. Как оказалось, у растений есть свои внутренние часы.

Более поздние исследования доказали, что не только растения, но также животные и люди подчиняются работе биологических часов, которые помогают приспособить нашу физиологию к суточным изменениям. Эта адаптация называется циркадным ритмом. Термин происходит от латинских слов circa – "около" и dies – "день". Но то, как именно работают эти биологические часы, долго оставалось загадкой.

Обнаружение "часового гена"

В 1970-е годы американский физик, биолог и психогенетик Сеймур Бензер вместе со своим учеником Рональдом Конопкой исследовал, можно ли выделить гены, которые контролируют циркадный ритм у плодовых мух. Ученым удалось показать, что мутации в неизвестном им гене нарушают этот ритм у подопытных насекомых. Они назвали его геном периода. Но каким образом этот ген влиял на циркадный ритм?

Лауреаты Нобелевской премии за 2017 год также проводили опыты на плодовых мухах. Их целью было открыть механизм работы внутренних часов. В 1984 г. Джефри Холл и Майкл Розбаш, которые тесно сотрудничали друг с другом в стенах Брандейского университета Бостона, а также Майкл Янг из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке успешно изолировали ген периода. Холл и Розбаш затем обнаружили, что белок PER, кодирующийся этим геном, накапливается клетками в течение ночи и разрушается днем. Таким образом, уровень этого белка колеблется в течение 24-часового цикла синхронно с циркадным ритмом. Был обнаружен "маятник" внутренних клеточных часов.

Саморегулирующийся часовой механизм

Упрощенная схема работы в клетке белков, которые регулируют циркадный ритм Нобелевский комитет

Следующая ключевая цель заключалась в том, чтобы понять, как эти циркадные колебания могут возникать и поддерживаться. Холл и Розбаш предположили, что белок PER в течение суточного цикла блокирует активность гена периода. Они полагали, что с помощью ингибирующей петли обратной связи белок PER может периодически препятствовать собственному синтезу и тем самым регулировать свой уровень в непрерывном циклическом ритме.

Для построения этой любопытной модели не хватало лишь нескольких элементов. Чтобы заблокировать активность гена периода, белок PER, производящийся в цитоплазме, должен был бы достичь клеточного ядра, где содержится генетический материал. Опыты Холла и Розбаша показывали, что этот белок действительно накапливается в ядре в ночное время суток. Но как он туда попадает? Ответил на этот вопрос в 1994 году Майкл Янг, который открыл второй ключевой "часовой ген", который кодирует белок TIM, необходимый для соблюдения нормального циркадного ритма. В простой и элегантной работе он показал, что когда ТIМ связан с PER, эти два белка способны проникать в клеточное ядро, где они действительно блокируют работу гена периода, чтобы закрыть ингибирующую петлю обратной связи.

Такой регуляторный механизм объяснил, как возникло это колебание уровней клеточного белка, но так и не закрыл все вопросы. К примеру, необходимо было установить, что контролирует частоту суточных колебаний. Чтобы решить эту задачу, Майкл Янг выделил еще один ген, кодирующий белок DBT, – он задерживает накопление белка PER. Таким образом удалось понять, как это колебание регулируется, чтобы максимально точно совпадать с 24-часовым циклом.

Эти открытия, совершенные сегодняшними лауреатами, лежат в основе ключевых принципов функционирования биологических часов. В дальнейшем были обнаружены и другие молекулярные компоненты этого механизма. Они объясняют стабильность его работы и принцип действия. К примеру, Холл, Розбаш и Янг обнаружили дополнительные белки, необходимые для активации гена периода, а также механизм, с помощью которого дневной свет синхронизирует работу биологических часов.

Влияние суточных ритмов на жизнь человека

Циркадный ритм человека Нобелевский комитет

Биологические часы вовлечены во множество аспектов нашей сложной физиологии. Теперь мы знаем, что все многоклеточные организмы, включая людей, используют схожие механизмы, чтобы контролировать циркадные ритмы. Работа большой части наших генов регулируется биологическими часами, следовательно, тщательно настроенный циркадный ритм адаптирует нашу физиологию к разным фазам суток. Благодаря плодотворной работе трех сегодняшних нобелиантов, циркадная биология превратилась в обширную и динамично развивающуюся область исследований, изучающую влияние суточных ритмов на наше здоровье и благополучие. А мы получили еще одно подтверждение тому, что ночью все же лучше спать, даже если ты закоренелая "сова". Это полезнее для здоровья.

Справка

Джефри Холл – родился в 1945 году в Нью-Йорке, США. Докторскую степень получил в 1971 году в Вашингтонском университете (Сиэтл, Вашингон). До 1973 года занимал должность профессора в Калифорнийском технологическом институте (Пасадена, Калифорния). С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс). В 2002 году начал сотрудничество с Университетом штата Мэн.

Майкл Розбаш – родился в 1944 году в Канзас-Сити, США. Защитил докторскую в Массачусетском технологическом институте (Кэмбридж, Массачусетс). Следующие три года был докторантом Эдинбургского университета в Шотландии. С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс).

Майкл Янг – родился в 1949 году в Майами, США. Закончил докторантуру в Университете Техаса (Остин, Техас) в 1975 году. До 1977 года проходил постдокторантуру в Стэнфордском университете (Пало-Альто, Калифорния). В 1978 году присоединился к преподавательскому составу Университета Рокфеллера в Нью-Йорке.

Перевод материалов Шведской королевской академии наук.

Лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2017 год. Ими стали американские исследователи Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг. Премия будет вручена «за открытие молекулярных механизмов контроля циркадных ритмов». Что же это за ритмы и какие механизмы ими управляют? Почему это настолько важно?

- Наступает ночь. Город засыпает, просыпается мафия.

То, что активность живых существ зависит от времени суток, было известно испокон веков. Все знают, что коровы пасутся днем, петухи кричат утром, а котята хватают спящих людей за пятки в два часа ночи. У каждого вида живых существ, от одноклеточных цианобактерий до огромных многотонных китов и вековых деревьев, периоды активности сменяются периодами отдыха, в определенное время дня выбрасываются те или иные гормоны, листья сворачиваются и разворачиваются как по часам. Но что это за часы? Какова их природа? Немало копий было сломано за те 300 лет, что люди пытались ответить на эти вопросы. Нобелевскую премию в этом году заслуженно дали людям, которые поставили если не точку, то как минимум жирную черту, разделившую науку о механизмах, обусловливающих циркадные ритмы, на «до» и «после».

История вопроса

Наиболее логичным ответом на вопрос, откуда берется эта периодическая активность, представляются солнечные часы. Мол, солнце встает, активность «дневных» видов повышается, а «ночных» снижется. Основным регулятором является освещенность, а также сопутствующие ей факторы - рост и падение температуры, смена направления ветра и все в том же духе. Эта парадигма активно применялась еще древними римлянами , день которых начинался в момент восхода солнца над горизонтом, а ночь - в момент захода. Так как и день, и ночь состояли из 12 часов, длина часа у римлян зависела как от того, ночной это час или дневной, так и от времени года.

Первым проверить, действительно ли именно внешние факторы определяют активность живых существ, взялся французский астроном Жан-Жак де Меро в начале 18 века. В качестве модельного организма он использовал мимозу, которая очень явно реагирует на смену дня и ночи - в светлое время ее маленькие нежные листочки развернуты к солнцу, а в темное сложены и опущены вниз. Де Меро поместил мимозу в темный ящик и с удивлением наблюдал, как еще около недели она своевременно сворачивала и разворачивала листочки несмотря на отсутствие стимуляции светом (рис. 1). На основе этого он сделал предположение, что ритм этого процесса задается изнутри, а не снаружи.

Рисунок 1. Опыт Де Меро. Астроном заметил, что мимоза сохраняет способность утром разворачивать листочки, а ночью сворачивать их обратно даже без воздействия солнечного света.

Как чаще всего происходит в таких случаях, новое явление до поры до времени было забыто, а в начале 20 века переоткрыто. На протяжении многих десятилетий велись жаркие дебаты между идеологами «внутренних часов» и «факторов среды», пока в 1971 году не была опубликована прорывная статья калифорнийских ученых, где они показали, что циркадные ритмы имеют генетическую природу. Идея нетривиальная, так как даже сторонники «внутренних часов» считали, что если они и имеют генетическую природу, то число задействованных генов должно быть очень велико, и повлиять мутациями на этот признак значимо не выйдет.

В качестве модели использовали плодовых мушек дрозофил. Время было дикое, амплификаторы и секвенаторы еще не изобрели, а вместо пипеток в лабораториях были каменные топоры. Экспериментаторы лили на яйца мушек мутагены, вызывая изменения в случайных генах. И сумели получить три разных по «ритмике» линии дрозофил. Первая линия имела циркадный ритм продолжительностью 28 часов, вторая - 19 часов, а в третьей обычно ритмические параметры вообще не подчинялись никакому заметному циклу (рис. 2). Путем долгих изысканий методами классической генетики исследователи смогли локализовать ответственный за изменения участок. Это оказался ген в половой Х-хромосоме, который был назван period . На тот момент, в отсутствие молекулярных методов, двигаться дальше было невозможно. Что это за ген и как он работает - осталось загадкой.

Рисунок 2. Мутантные дрозофилы с нарушенными циркадными ритмами. Различные мутации в гене period могут изменить продолжительность циркадного цикла в бóльшую или меньшую сторону или даже полностью его уничтожить.

За что же дали Нобеля?

В середине 1980-х, когда каменные топоры уже отошли на второй план, а в лабораториях биологов робко обживались первые амплификаторы, в США над проблемой циркадных ритмов работали две группы. Первая под руководством Джеффри Холла и Майкла Росбаша трудилась в Брандейском университете в Массачусетсе, вторая под руководством Майкла Янга - в университете Рокфеллера в Нью-Йорке. Примерно одновременно эти группы смогли клонировать ген period , секвенировать и изучить его последовательность. Первые данные о структуре гена и кодируемого им белка не дали ясного ответа о механизмах его работы, породив множество курьезных теорий.

Непонятно было, прежде всего, на каком уровне действовал этот ген. Бóльшая часть строившихся тогда предположений относила его продукт, получивший название PER, к мембранным белкам, которые либо регулируют доступ в клетку какого-либо действующего вещества извне, либо изменяют характер взаимодействия клеток между собой. Одно было ясно - должен существовать некоторый осциллятор с периодом в 24 часа и его работа должна быть напрямую связана с белком PER.

И этот осциллятор был найден - им оказался, как ни странно, сам белок PER. Холл и Росбаш показали, что в нейронах мухи концентрация этого белка имеет 24-часовую цикличность с пиком около полуночи. Такому же циклу оказалась подвержена мРНК этого белка, однако пик ее концентрации оказался сдвинут на несколько часов раньше по отношению к пику белка (обычно такие пики должны совпадать). Исследователи получили нонсенс-мутантов по этому белку (при этом мРНК синтезируется, а белок - нет) и увидели, что при этом периодические изменения концентрации мРНК пропадают. Вывод последовал незамедлительно - белок PER является ядерным модулятором транскрипции и блокирует собственный синтез (рис. 3а ).

Рисунок 3. В организме действует осциллятор, состоящий из белков, негативно регулирующих экспрессию собственной мРНК. За счет разветвленной системы положительных и отрицательных регуляторов осциллятор имеет период примерно в 24 часа и может подстраивать свою работу под изменения светового дня.

На основе этого вывода предложили гипотезу TTFL (Transcription-Translation Feedback Loop - транскрипционно-трансляционной обратной связи). Согласно этой гипотезе, осциллятор, отвечающий за циркадные ритмы, состоит из одного или нескольких белков, которые контролируют собственную экспрессию при помощи негативной регуляции транскрипции и/или трансляции. Было понятно, что один ген period не способен полностью построить циркадный ритм, ему нужны партнеры.

Этих партнеров обнаружил Майкл Янг. Он выявил ген, названный им timeless , мРНК и продукт которого (белок TIM) также подвергались 24-часовым осцилляциям. Оказалось, что белки PER и TIM могут попасть в ядро только провзаимодействовав друг с другом. Один без другого работать не способен и даже более того - без связи они моментально разрушаются в протеасоме. Вместе же они попадают в ядро и блокируют собственную экспрессию (рис. 3а ).

В дальнейшем обнаружили также и позитивные регуляторы экспрессии этих генов, что еще сильнее усложнило картину. Выявили и взаимосвязи со средовыми факторами. Те, кто пересекал в ходе путешествий множество часовых поясов, знают, что при этом организм поначалу не может подстроиться под новый световой день, но через несколько дней циркадные ритмы синхронизируются с реальностью, и жизнь снова становится прекрасна, а сон крепок.

За такую настройку, как оказалось, отвечает целый набор белков-регуляторов, воздействующих на все тот же осциллятор PER-TIM (рис. 3б ). Например, Янг обнаружил белок CRY, который активируется в ответ на повышение внешней освещенности, связывает TIM и отправляет его на деградацию. Таким образом, раннее или позднее утро меняют характеристики пика TIM, что в свою очередь меняет профиль экспрессии PER. Через несколько дней циркадный ритм стабилизируется в новом положении.

Все эти данные и успешно подтвержденные гипотезы довольно сильно изменили наше понимание циркадных ритмов. Теория о внутреннем осцилляторе была однозначно подтверждена благодаря усилиям Холла, Росбаша и Янга, за что они вполне заслуженно получили Нобелевскую премию . Но исследования этой интересной области все еще продолжаются.

Не мухами едиными...

Мухи - это, конечно, хорошо, но что там у млекопитающих вообще и у человека в частности? У нас всё оказалось похоже в общем, но отлично в деталях. Циркадные ритмы у млекопитающих делятся на центральные и периферические. Центральным регулятором выступает супрахиазматическое ядро гипоталамуса в головном мозге . При изменении ритма освещенности оно первое перестраивает свой цикл активности системы белков PER. Под контролем этого ядра идет выделение мелатонина (гормона сна) в эпифизе, через который оно регулирует циркадные ритмы в остальных тканях организма.

На белки циркадного каскада оказались завязаны многие физиологические функции клеток и тканей (рис. 4). Например, утром инсулиновый ответ поджелудочной железы на потребление углеводов более яркий, чем вечером. И это даже не получается объяснить ночной «голодовкой» - животные, которым 24 часа с постоянной скоростью вводили в кровь глюкозу, имели наименьший ее уровень (и наибольший уровень инсулина) утром. Аналогично меняется усвоение жиров и белков. Таким образом, совет «не есть после 18», столь частый в фитнес-журналах, оказывается, имеет под собой физиологическое обоснование .

Рисунок 4. Многие аспекты функционирования человеческого организма зависят от времени суток и контролируются циркадными ритмами.

Циркадные ритмы вообще влияют почти на все области нашей физиологии. От времени суток зависят наша работоспособность, уровни почти всех основных гормонов, заболевания и так далее. Разумеется, уже есть группы, осваивающие гранты в вопросах связи нарушенных циркадных ритмов и рака, нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний и других интересных тем.

Очень перспективными являются исследования связи циркадных ритмов и старения. Известно, что супрахиазматическое ядро с возрастом деградирует и к старости работает уже не так регулярно. Старые люди достоверно хуже адаптируются к смене часовых поясов, хуже переносят вынужденное бодрствование и восстанавливаются во время сна. На грызунах исследователи показали, что нарушение генов циркадных ритмов ведет к значительному снижению продолжительности их жизни и, что довольно интересно, к более раннему появлению «старческих» заболеваний .

Дальнейшее развитие

В настоящий момент циркадная биология развивается бешеными темпами. Изучают варианты фармакологического воздействия на циркадные ритмы, особенно нарушенные вследствие перелетов, возраста или заболеваний. В аптеках уже можно купить препараты мелатонина для путешественников.

Нобелевская премия в области физиологии и медицины в 2017 г. присуждена за открытие генов, определяющих работу биологических часов – внутриклеточного механизма, который управляет циклическими колебаниями биологических процессов, связанных со сменой дня и ночи. Суточные или присущи всем живым организмам, от цианобактерий до высших животных.

Безусловно, любой научный результат, получивший такое мировое признание, опирается на достижения предшественников. Впервые представление о биологических часах возникло еще в XVII в., когда французский астроном Жан Жак де Меран обнаружил, что суточный ритм движения листьев растений не исчезает даже в темноте: он жестко «запрограммирован», а не обусловлен действием окружающей среды.

С этого момента и началось изучение феномена биологических часов. Оказалось, что почти во всех живых организмах протекают циклические процессы с суточным или околосуточным периодом. И даже при отсутствии главного внешнего фактора синхронизации – смены дня и ночи, организмы продолжают жить по суточному ритму, хотя период этого ритма может быть больше/меньше продолжительности суток в зависимости от индивидуальных особенностей.

Генетическая основа биологических часов была впервые установлена в 1970-х гг., когда у плодовой мушки был открыт ген Per (от period). Авторы этого открытия, Сеймур Бензер и его ученик Рональд Конопка из Калифорнийского технологического института, провели масштабный эксперимент, работая с сотнями лабораторных линий мух, полученных с помощью химического мутагенеза. Ученые заметили, что при одинаковом периоде освещения у некоторых мух период суточного ритма сна и бодрствования становился либо существенно меньше обычных суток (19 ч), либо больше (28 ч); кроме того, была обнаружена «аритмиков» с полностью асинхронным циклом. Пытаясь идентифицировать гены, контролирующие циркадный ритм у дрозофил, ученые продемонстрировали, что нарушения этого ритма связаны с мутациями неизвестного гена или группы генов.

Таким образом будущие лауреаты Нобелевской премии Холл, Росбаш и Янг уже имели в своем распоряжении линии мух с генетически обусловленными изменениями периода сна и бодрствования. В 1984 г. эти ученые выделили и секвенировали искомый ген Per и выяснили, что уровень кодируемого им белка меняется с суточной периодичностью, достигая пика в ночное время и снижаясь днем.

Это открытие дало новый толчок к исследованиям, цель которых – понять, почему механизмы циркадных ритмов работают именно так, а не иначе, почему у разных индивидуумов суточный период может различаться, но при этом оказывается устойчив к действию внешних факторов, таких как температура (Pittendrich, 1960). Так, работы, выполненные на цианобактериях (сине-зеленых водорослях), показали, что с повышением температуры на 10 ºС суточный период их циклических метаболических процессов меняется всего на 10–15%, тогда как по законам химической кинетики это изменение должно быть больше почти на порядок! Этот факт стал настоящим вызовом, так как все биохимические реакции должны подчиняться правилам химической кинетики.

Сейчас ученые сошлись во мнении, что ритм циклических процессов остается достаточно стабильным потому, что суточный цикл определяется не одним геном. В 1994 г. Янг открыл у дрозофилы ген Tim, кодирующий белок, участвующий в регуляции уровня белка PER по принципу обратной связи. При повышении температуры возрастает наработка не только белков, участвующих в формировании циркадного цикла, но и других белков, которые его тормозят, в результате работа биологических часов не сбивается.

У млекопитающих открыто целое семейство генов циркадных генов – Bmal1, Clock, Cry1-2, Per1-3, механизм работы которых подчиняется принципу обратной связи. Белки BMAL1 и CLOCK активируют гены Per и Cry, в результате чего синтезируются белки PER и CRY. Когда этих белков становится много, они начинают подавлять активность BMAL1 и CLOCK, тем самым снижая свой синтез. Когда количество белков PER и CRY снижается до определенного уровня, вновь активируются BMAL1 и CLOCK. Цикл продолжается

Базовые механизмы циркадных ритмов на сегодня достаточно изучены, хотя многие детали так и остались необъясненными. Так, непонятно, каким образом в одном организме могут одновременно сосуществовать несколько «часов»: как реализуются процессы, идущие с разным периодом? Например, в экспериментах, когда люди жили в помещениях или в пещере, не получая информации о смене дня и ночи, их температура тела, секреция стероидных гормонов и другие физиологические параметры циклировали с периодом около 25 ч. При этом периоды сна и бодрствования могли варьировать от 15 до 60 ч. (Wever, 1975).

Изучение циркадных ритмов важно и для понимания функционирования организма в экстремальных условиях, например, в Арктике, где в условиях полярного дня и ночи не действуют естественные факторы синхронизации суточных ритмов. Существуют убедительные данные, что при долгом пребывании в таких условиях у человека существенно изменяются суточные ритмы целого ряда функций (Мошкин, 1984). Сейчас мы осознаем, что этот фактор может заметно влиять на здоровье человека, и знания о молекулярной основе циркадных ритмов должны помочь при определении вариантов генов, которые будут «полезны» при работе в полярных условиях.

Но знания о биоритмах важны не только для полярников. Циркадные ритмы влияют на наши обменные процессы, работу иммунной системы и процесс воспаления, на кровяное давление, температуру тела, функции мозга и многое другое. От времени суток зависит эффективность некоторых лекарств и их побочные эффекты. При вынужденном несоответствии внутренних и внешних «часов» (например, из-за широтного перелета или работы в ночную смену) могут наблюдаться разнообразные дисфункции организма, от расстройства желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы до депрессии, при этом также повышается риск развития онкологических заболеваний.

Литература

PITTENDRIGH C.S. Circadian rhythms and the circadian organization of living systems.Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960;25:159-84.

Wever, R. (1975). "The circadian multi-oscillator system of man". Int J Chronobiol. 3 (1): 19–55.

Мошкин М.П. Влияние естественного светового режима на биоритмы полярников // Физиология человека. 1984, 10(1): 126-129.

Подготовила Татьяна Морозова

Все живые существа на Земле - от растений до высших млекопитающих - подчиняются суточным ритмам. У человека в зависимости от времени суток циклически меняются физиологическое состояние, интеллектуальные возможности и даже настроение. Ученые доказали, что виной тому колебания концентраций гормонов в крови. В последние годы в науке о биоритмах, хронобиологии было сделано многое, чтобы установить механизм возникновения суточных гормональных циклов. Ученые обнаружили в головном мозге "циркадный центр", а в нем - так называемые "часовые гены" биологических ритмов здоровья.

ХРОНОБИОЛОГИЯ - НАУКА О СУТОЧНЫХ РИТМАХ ОРГАНИЗМА

В 1632 году английский естествоиспытатель Джон Врен в своем "Трактате о травах" ("Herbal Treatise") впервые описал дневные циклы тканевых жидкостей в организме человека, которые он, следуя терминоло гии Аристотеля, назвал "гуморы" (лат. humor - жидкость). Каждый из "приливов" тканевой жидкости, по мнению Врена, длился шесть часов. Гуморальный цикл начинался в девять часов вечера выделением первой гуморы желчи - "сhole" (греч. cholе - желчь) и продолжался до трех утра. Затем наступала фаза черной желчи - "melancholy" (греч. melas - черный, chole - желчь), за которой следовала флегма - "phlegma" (греч. phlegma - слизь, мокрота), и, наконец, четвертая гумора - кровь.

Конечно, соотнести гуморы с известными ныне физиологическими жидкостями и тканевыми секретами невозможно. Современная медицинская наука никакой связи физиологии с мист ическими гуморами не признает. И все же описанные Вреном закономерности смены настроений, интеллектуальных возможностей и физического состояния имеют вполне научную основу. Наука, изучающая суточные ритмы организма, называется хронобиологией (греч. chronos - время). Ее основные понятия сформулиро вали выдающиеся немецкий и американский ученые профессора Юрген Ашофф и Колин Питтендриг, которых в начале 80-х годов прошлого века даже выдвигали на соискание Нобелевской премии. Но высшую научную награду они, к сожалению, так и не получили.

Главное понятие хронобиологии - дневные циклы, длительность которых периодична - около (лат. circa ) дня (лат. dies ). Поэтому сменяющие друг друга дневные циклы называются циркадными ритмами. Эти ритмы напрямую связаны с циклической сменой освещенности, то есть с вращением Земли вокруг своей оси. Они есть у всех живых существ на Земле: растений, микроорганизмов, беспозвоночных и позвоночных животных, вплоть до высших млекопитающих и человека.

Каждому из нас известен циркадный цикл "бодрствование - сон". В 1959 году Ашофф обнаружил закономерность, которую Питтендриг предложил назвать "правилом Ашоффа". Под этим названием оно вошло в хронобиологию и историю науки. Правило гласит: "У ночных животных активный период (бодрствование) более продолжителен при постоянном освещении, в то время как у дневных животных бодрствование более продолжительно при постоянной темноте". И действительно, как впоследствии установил Ашофф, при длительной изоляции человека или животных в темноте цикл "бодрствование - сон" удлиняется за счет увеличения продолжительности фазы бодрствования. Из правила Ашоффа следует, что именно свет определяет циркадные колебания организма.

ГОРМОНЫ И БИОРИТМЫ

В течение циркадного дня (бодрствования) наша физиология в основном настроена на переработку накопленных питательных веществ, чтобы получить энерги ю для активной дневной жизни. Напротив, во время циркадной ночи питательные вещества накапливаются, происходят восстановление и "починка" тканей. Как оказалось, эти изменения в интенсивности обмена веществ регулируются эндокринной системой, то есть гормонами. В том, как работает эндокринный механизм управления циркадными циклами, есть много общего с гуморальной теор ией Врена.

Вечером, перед наступлением ночи, в кровь из так называемого верхнего мозгового придатка - эпифиза выделяется "гормон ночи" - мелатонин. Это удивительное вещество производится эпифизом только в темное время суток, и время его присутствия в крови прямо пропорционально длительности световой ночи. В ряде случаев бессонница у пожилых людей связана с недостаточностью секреции мелатонина эпифизом. Препараты мелатонина часто используют в качестве снотворных.

Мелатонин вызывает снижение температуры тела, кроме того, он регулирует продолжительность и смену фаз сна. Дело в том, что человеческий сон представляет собой чередование медленноволновой и парадоксальной фаз. Медленноволновый сон характеризуется низкочастотной активностью коры полушарий. Это - "сон без задних ног", время, когда мозг полностью отдыхает. Во время парадоксального сна частота колебаний электрической активности мозга повышается, и мы видим сны. Эта фаза близка к бодрствованию и служит как бы "трамплином" в пробуждение. Медленноволновая и парадоксальная фазы сменяют одна другую 4-5 раз за ночь, в такт изменениям концентрации мелатонина.

Наступление световой ночи сопровождается и другими гормональными изменениями: повышается выработка гормона роста и снижается выработка адренокортикотропного гормона (АКТГ) другим мозговым придатком - гипофизом. Гормон роста стимулирует анаболические процессы, например размножение клеток и накопление питательных веществ (гликогена) в печени. Не зря говорят: "Дети растут во сне". АКТГ вызывает выброс в кровь адреналина и других "гормонов стресса" (глюкокортикоидов) из коры надпочечников, поэтому снижение его уровня позволяет снять дневное возбуждение и мирно заснуть. В момент засыпания из гипофиза выделяются опиоидные гормоны, обладающие наркотическим действием, - эндорфины и энкефалины. Именно поэтому процесс погружения в сон сопровождается приятными ощущениями.

Перед пробуждением здоровый организм должен быть готов к активному бодрствованию, в это время кора надпочечников начинает вырабатывать возбуждающие нервную систему гормоны - глюкокортикоиды. Наиболее активный из них - кортизол, который приводит к повышению давления, учащению сердечных сокращений, повышению тонуса сосудов и снижению свертываемости крови. Вот почему клиническая статистика свидетельствует о том, что острые сердечные приступы и внутримозговые геморрагические инсульты в основном приходятся на раннее утро. Сейчас разрабатываются препараты, снижающие артериальное давление, которые смогут достигать пика концентрации в крови только к утру, предотвращая смертельно опасные приступы.

Почему некоторые люди встают "ни свет, ни заря", а другие не прочь поспать до полудня? Оказывается, известному феномену "сов и жаворонков" есть вполне научное объяснение, которое базируется на работах Жэми Зейцер из Исследовательского центра сна (Sleep Research Center) Станфордского университета в Калифорнии. Она установила, что минимальная концентрация кортизола в крови обычно приходится на середину ночного сна, а ее пик достигается перед пробуждением. У "жаворонков" максимум выброса кортизола происходит раньше, чем у большинства людей, - в 4-5 часов утра. Поэтому "жаворонки" более активны в утренние часы, но быстрее утомляются к вечеру. Их обычно рано начинает клонить ко сну, поскольку гормон сна - мелатонин поступает в кровь задолго до полуночи. У "сов" ситуация обратная: мелатонин выделяется позже, ближе к полуночи, а пик выброса кортизола сдвинут на 7-8 часов утра. Указанные временные рамки сугубо индивидуальны и могут варьировать в зависимости от выраженности утреннего ("жаворонки") или вечернего ("совы") хронотипов.

"ЦИРКАДНЫЙ ЦЕНТР" НАХОДИТСЯ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

Что же это за орган, который управляет циркадными колебаниями концентрации гормонов в крови? На этот вопрос ученые долгое время не могли найти ответ. Но ни у кого из них не возникало сомнений, что "циркадный центр" должен находиться в головном мозге. Его существование предсказывали и основатели хронобиологии Ашофф и Питтендриг. Внимание физиологов привлекла давно известная анатомам структура головного мозга - супрахиазматическое ядро, расположенное над (лат. super ) перекрестом (греч. chiasmos ) зрительных нервов. Оно имеет сигарообразную форму и состоит, например, у грызунов всего из 10 000 нейрон ов, что очень немного. Другое же, близко расположенное от него, ядро, параветрикулярное, содержит сотни тысяч нейрон ов. Протяженность супрахиазматического ядра также невелика - не более половины миллиметра, а объем - 0,3 мм 3 .

В 1972 году двум группам американских исследователей удалось показать, что супрахиазматическое ядро и есть центр управления биологическими часами организма. Для этого они разрушили ядро в мозге мышей микрохирургическим путем. Роберт Мур и Виктор Эйхлер обнаружили, что у животных с нефункционирующим супрахиазматическим ядром пропадает цикличность выброса в кровь гормонов стресса - адреналина и глюкокортикоидов. Другая научная группа под руководством Фредерика Стефана и Ирвина Цукера изучала двигательную активность грызунов с удаленным "циркадным центром". Обычно мелкие грызуны после пробуждения все время находятся в движении. В лабораторных условиях для регистрации движения к колесу, в котором животное бежит на месте, подсоединяется кабель. Мышки и хомячки в колесе диаметром 30 см пробегают 15-20 км за день! По полученным данным строятся графики, которые называются актограммами. Оказалось, что разрушение супрахиазматического ядра приводит к исчезновению циркадной двигательной активности животных: периоды сна и бодрствования становятся у них хаотичными. Они перестают спать в течение циркадной ночи, то есть в светлое время суток, и бодрствовать циркадным днем, то есть с наступлением темноты.

Супрахиазматическое ядро - структура уникальная. Если ее удалить из мозга грызунов и поместить в "комфортные условия" с теплой питательной средой, насыщенной кислородом, то несколько месяцев в нейрон ах ядра будут циклически меняться частота и амплитуда поляризации мембраны, а также уровень выработки различных сигнальных молекул - нейротрансмиттеров, передающих нервный импульс с одной клетки на другую.

Что помогает супрахиазматическому ядру сохранять такую стабильную цикличность? Нейрон ы в нем очень плотно прилегают друг к другу, формируя большое количество межклеточных контактов (синапс ов). Благодаря этому изменения электрической активности одного нейрон а мгновенно передаются всем клеткам ядра, то есть происходит синхронизация деятельности клеточной популяции. Помимо этого, нейрон ы супрахиазматического ядра связаны особым видом контактов, которые называются щелевыми. Они представляют собой участки мембран соприкасающихся клеток, в которые встроены белковые трубочки, так называемые коннексины. По этим трубочкам из одной клетки в другую движутся потоки ионов, что также синхронизирует "работу" нейрон ов ядра. Убедительные доказательства такого механизма представил американский профессор Барри Коннорс на ежегодном съезде нейробиологов "Neuroscience-2004", прошедшим в октябре 2004 года в Сан-Диего (США).

По всей вероятности, супрахиазматическое ядро играет большую роль в защите организма от образования злокачественных опухолей. Доказательство этого в 2002 году продемонстрировали французские и британские исследователи под руководством профессоров Франсис Леви и Майкла Гастингса. Мышам с разрушенным супрахиазматическим ядром прививали раковые опухоли костной ткани (остеосаркома Глазго) и поджелудочной железы (аденокарцинома). Оказалось, что у мышей без "циркадного центра" скорость развития опухолей в 7 раз выше, чем у их обычных собратьев. На связь между нарушениями циркадной ритмики и онкологическими заболеваниями у человека указывают и эпидемиологические исследования. Они свидетельствуют о том, что частота развития рака груди у женщин, длительно работающих в ночную смену, по разным данным, до 60% выше, чем у женщин, работающих в дневное время суток.

ЧАСОВЫЕ ГЕНЫ

Уникальность супрахиазматического ядра еще и в том, что в его клетках работают так называемые часовые гены. Эти гены были впервые обнаружены у плодовой мушки дрозофилы в аналоге головного мозга позвоночных животных - головном ганглии, протоцеребруме. Часовые гены млекопитающих по своей нуклеотидной последовательности оказались очень похожи на гены дрозофилы. Выделяют два семейства часовых генов - периодические (Пер1, 2, 3 ) и криптохромные (Кри1 и 2 ). Продукты деятельности этих генов, Пер- и Кри-белки, обладают интересной особенностью. В цитоплазме нейрон ов они образуют между собой молекулярные комплексы, которые проникают в ядро и подавляют активацию часовых генов и, естественно, выработку соответствующих им белков. В результате концентрация Пер- и Кри-белков в цитоплазме клетки уменьшается, что снова приводит к "разблокированию" и активации генов, которые начинают производить новые порции белков. Так обеспечивается цикличность работы часовых генов. Предполагается, что часовые гены как бы настраивают биохимические процессы, происходящие в клетке, на работу в циркадном режиме, но то, как происходит синхронизация, пока непонятно.

Интересно, что у животных, из геном а которых генно-инженерными методами исследователи удалили один из часовых генов Пер 2 , спонтанно развиваются опухоли крови - лимфомы.

СВЕТОВОЙ ДЕНЬ И БИОРИТМЫ

Циркадные ритмы "придуманы" природой, чтобы приспособить организм к чередованию светлого и темного времени суток и поэтому не могут не быть связаны с восприятием света. Информация о световом дне поступает в супрахиазматическое ядро из светочувствительной оболочки (сетчатки) глаза. Световая информация от фоторецептор ов сетчатки, палочек и колбочек по окончаниям ганглионарных клеток передается в супрахиазматическое ядро. Ганглионарные клетки не просто передают информацию в виде нервного импульса, они синтезируют светочувствительный фермент - меланопсин. Поэтому даже в условиях, когда палочки и колбочки не функционируют (например, при врожденной слепоте), эти клетки способны воспринимать световую, но не зрительную информацию и передавать ее в супрахиазматическое ядро.

Можно подумать, что в полной темноте никакой циркадной активности у супрахиазматического ядра наблюдаться не должно. Но это совсем не так: даже в отсутствие световой информации суточный цикл остается стабильным - изменяется лишь его продолжительность. В случае когда информация о свете в супрахиазматическое ядро не поступает, циркадный период у человека по сравнению с астрономическими сутками удлиняется. Чтобы доказать это, в 1962 году "отец хронобиологии" профессор Юрген Ашофф, о котором шла речь выше, на несколько дней поместил в абсолютно темную квартиру двух волонтеров - своих сыновей. Оказалось, что циклы "бодрствование - сон" после помещения людей в темноту растянулись на полчаса. Сон в полной темноте становится фрагментар ным, поверхностным, в нем доминирует медленноволновая фаза. Человек перестает ощущать сон как глубокое отключение, он как бы грезит наяву. Через 12 лет француз Мишель Сиффрэ повторил эти эксперимен ты на себе и пришел к аналогичным результатам. Интересно, что у ночных животных цикл в темноте, наоборот, сокращается и составляет 23,4 часа. Смысл таких сдвигов в циркадных ритмах до сих пор не вполне ясен.

Изменение длительности светового дня влияет на активность супрахиазматического ядра. Если животных, которых в течение нескольких недель содержали в стабильном режиме (12 часов при свете и 12 часов в темноте), затем помещали в другие световые циклы (например, 18 часов при свете и 6 часов в темноте), у них происходило нарушение периодичности активного бодрствования и сна. Подобное происходит и с человеком, когда изменяется освещенность.

Цикл "сон - бодрствование" у диких животных полностью совпадает с периодами светового дня. В современном человеческом обществе "24/7" (24 часа в сутках, 7 дней в неделе) несоответствие биологических ритмов реальному суточному циклу приводит к "циркадным стрессам", которые, в свою очередь, могут служить причиной развития многих заболеваний, включая депрессии, бессонницу, патологию сердечно-сосудистой системы и рак. Существует даже такое понятие, как сезонная аффективная болезнь - сезонная депрессия, связанная с уменьшением продолжительности светового дня зимой. Известно, что в северных странах, например в Скандинавии, где несоответствие длительно сти светового дня активному периоду особенно ощутимо, среди населения очень велика частота депрессий и суицидов.

При сезонной депрессии в крови больного повышается уровень основного гормона надпочечников - кортизола, который сильно угнетает иммунную систему. А сниженный иммунитет неминуемо ведет к повышенной восприимчивости к инфекционным болезням. Так что не исключено, что короткий световой день - одна из причин всплеска заболеваемости вирусными инфекциями в зимний период.

СУТОЧНЫЕ РИТМЫ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ

На сегодняшний день установлено, что именно супрахиазматическое ядро посылает сигналы в центры мозга, ответственные за циклическую выработку гормонов-регуляторов суточной активности организма. Одним из таких регуляторных центров служит паравентрикулярное ядро гипоталамуса, откуда сигнал о "запуске" синтеза гормона роста или АКТГ передается в гипофиз. Так что супрахиазматическое ядро можно назвать "дирижером" циркадной активности организма. Но и другие клетки подчиняются своим циркадным ритмам. Известно, что в клетках сердца, печени, легких, поджелудочной железы, почек, мышечной и соединительной тканей работают часовые гены. Деятельность этих периферических систем подчинена своим собственным суточным ритмам, которые в целом совпадают с цикличностью супрахиазматического ядра, но сдвинуты во времени. Вопрос о том, каким образом "дирижер циркадного оркестра" управляет функционированием "оркестрантов", остается ключевой проблемой современной хронобиологии.

Циклично функционирующие органы довольно легко вывести из-под контроля супрахиазмати ческого ядра. В 2000-2004 годах вышла серия сенсационных работ швейцарской и американской исследовательских групп, руководимых Юли Шиблером и Майклом Менакером. В экспериментах, проведенных учеными, ночных грызунов кормили только в светлое время суток. Для мышей это так же противоестественн о, как для человека, которому давали бы возможность есть только ночью. В результате циркадная активность часовых генов во внутренних органах животных постепенно перестраивал ась полностью и переставала совпадать с циркадной ритмикой супрахиазматического ядра. Возвращение же к нормальным синхронным биоритмам происходило сразу после начала их кормления в обычное для них время бодрствования, то есть ночное время суток. Механизмы этого феномена пока неизвестны. Но одно ясно точно: вывести все тело из-под контроля супрахиазматического ядра просто - надо лишь кардинально изменить режим питания, начав обедать по ночам. Поэтому строгий режим приема пищи не пустой звук. Особенно важно следовать ему в детстве, поскольку биологические часы "заводятся" в самом раннем возрасте.

Сердце, как и все внутренние органы, тоже обладает собственной циркадной активностью. В искусственных условиях оно проявляет значительные циркадные колебания, что выражается в циклическом изменении его сократительной функции и уровня потребления кислорода. Биоритмы сердца совпадают с активностью "сердечных" часовых генов. В гипертрофированном сердце (в котором мышечная масса увеличена из-за разрастания клеток) колебания активности сердца и "сердечных" часовых генов исчезают. Поэтому не исключено и обратное: сбой в суточной активности клеток сердца может вызвать его гипертрофию с последующим развитием сердечной недостаточности. Так что нарушения режима дня и питания с большой вероятностью могут быть причиной сердечной патологии.

Суточным ритмам подчинены не только эндокринная система и внутренние органы, жизнедеятельность клеток в периферических тканях тоже идет по специфической циркадной программе. Эта область исследований только начинает развиваться, но уже накоплены интересные данные. Так, в клетках внутренних органов грызунов синтез новых молекул ДНК преимущественно приходится на начало циркадной ночи, то есть на утро, а деление клеток активно начинается в начале циркадного дня, то есть вечером. Циклически меняется интенсивность роста клеток слизистой оболочки рта человека. Что особенно важно, согласно суточным ритмам меняется и активность белков, отвечающих за размножение клеток, например топоизомеразы II α - белка, который часто служит "мишенью" действия химиотерапевтических препаратов. Данный факт имеет исключительное значение для лечения злокачественных опухолей. Как показывают клинические наблюдения, проведение химиотерапии в циркадный период, соответствующий пику выработки топоизомеразы, намного эффективнее, чем однократное или постоянное введение химиопрепаратов в произвольн ое время.

Ни у кого из ученых не вызывает сомнения, что циркадные ритмы - один из основополагающих биологических механизмов, благодаря которому за миллионы лет эволюции все обитатели Земли приспособились к световому суточному циклу. Хотя человек и является высокоприспособленным существом, что и позволило ему стать самым многочисленным видом среди млекопитающих, цивилизация неизбежно разрушает его биологический ритм. И в то время как растения и животные следуют природной циркадной ритмике, человеку приходится намного сложнее. Циркадные стрессы - неотъемлемая черта нашего времени, противостоять им крайне непросто. Однако в наших силах бережно относиться к "биологическим часам" здоровья, четко следуя режиму сна, бодрствования и питания.

Иллюстрация «Жизнь растений по биологическим часам.» Не только животные, но и растения живут по "биологическим часам". Дневные цветы закрывают и открывают лепестки в зависимости от освещенности - это известно всем. Однако не каждый знает, что образование нектара тоже подчиняется суточным ритмам. Причем пчелы опыляют цветы только в определенные часы - в моменты выработки наибольшего количества нектара. Это наблюдение было сделано на заре хронобиологии - в начале ХХ века - немецкими учеными Карлом фон Фришем и Ингеборгом Белингом.

Иллюстрация «Схема "идеальных" суточных ритмов синтеза "гормона бодрствования" - кортизола и "гормона сна" - мелатонина.» У большинства людей уровень кортизола в крови начинает нарастать с полуночи и достигает максимума к 6-8 часам утра. К этому времени практически прекращается выработка мелатонина. Приблизительно через 12 часов концентрация кортизола начинает снижаться, а спустя еще 2 часа запускается синтез мелатонина. Но эти временные рамки весьма условны. У "жаворонков", например, кортизол достигает максимального уровня раньше - к 4-5 часам утра, у "сов" позже - к 9-11 часам. В зависимости от хронотипа смещаются и пики выброса мелатонина.

Иллюстрация «График зависимости количества инфарктов со смертельным исходом.» На графике представлена зависимость количества инфарктов со смертельным исходом среди больных, поступивших в клинику Медицинского колледжа университета Кентукки (США) в 1983 году, от времени суток. Как видно из графика, пик количества сердечных приступов приходится на временной промежуток с 6 до 9 часов утра. Это связано с циркадной активацией сердечно-сосудистой системы перед пробуждением.

Иллюстрация «Супрахиазматическое ядро.» Если супрахиазматическое ядро поместить в "комфортные" физиологические условия (левый снимок) и записать электрическую активность его нейрон ов в течение суток, то она будет выглядеть как периодические нарастания амплитуды разрядов (потенциал а действия) с максимумами каждые 24 часа (правая диаграмма).

Иллюстрация «Ночные животные - хомяки в период бодрствования находятся в постоянном движении.» В лабораторных условиях для регистрации двигательной активности грызунов к колесу, в котором животное бежит на месте, подсоединяется кабель. По полученным данным строятся графики, которые называются актограммами.

Иллюстрация «Главный "дирижер" биологических ритмов - супрахиазматическое ядро (СХЯ) располагается в гипоталамусе, эволюционно древнем отделе мозга.» Гипоталамус выделен рамкой на верхнем рисунке, сделанном с продольного разреза мозга человека. Супрахиазматическое ядро лежит над перекрестом зрительных нервов, через которые оно получает световую информацию из сетчатки глаза. Правый нижний рисунок - это срез гипоталамуса мыши, покрашенный в синий цвет. На левом нижнем рисунке то же самое изображение представлено схематически. Парные шарообразные образования - скопление нейрон ов, формирующих супрахиазматическое ядро.

Иллюстрация «Схема синтеза "гормона ночи" - мелатонина.» Мелатонин вызывает засыпание, а его колебания в ночное время суток приводят к смене фаз сна. Секреция мелатонина подчиняется циркадной ритмике и зависит от освещенности: темнота ее стимулирует, а свет, наоборот, подавляет. Информация о свете у млекопитающих поступает в эпифиз сложным путем: от сетчатки глаза до супрахиазматического ядра (ретино-гипоталамический тракт), затем от супрахиазматического ядра до верхнего шейного узла и от верхнего шейного узла в эпифиз. У рыб, амфибий, рептилий и птиц освещенность может управлять выработкой мелатонина через эпифиз напрямую, поскольку свет легко проходит через тонкий череп этих животных. Отсюда еще одно название эпифиза - "третий глаз". Как мелатонин управляет засыпанием и сменой фаз сна, пока непонятно.

Иллюстрация «Супрахиазматическое ядро - контролер циркадной ритмики различных органов и тканей.» Оно осуществляет свои функции, регулируя выработку гормонов гипофизом и надпочечниками, а также с помощью непосредственной передачи сигнала по отросткам нейрон ов. Циркадную активность периферических органов можно вывести из-под контроля супрахиазматического ядра, нарушив режим питания - принимая пищу по ночам.

Жизнь на Земле подчиняется ритму, который задаёт вращение планеты вокруг себя и вокруг Солнца. У большинства живых организмов есть внутренние «часы» — механизмы, позволяющие жить сообразно этому ритму. Холл, Росбаш и Янг заглянули в клетку и увидели, как работают биологические часы.

Модельными организмами им служили мушки-дрозофилы. Генетикам удалось вычислить ген, контролирующий ритм жизни насекомых. Оказалось, что он кодирует белок, который накапливается в клетках по ночам и медленно утилизируется днём. Позже обнаружилось еще несколько белков, участвующих в регуляции циркадных ритмов. Сейчас биологам ясно, что механизм, регулирующий распорядок дня, один у всех живых организмов, от растений до людей. Этот механизм управляет активностью, содержанием гормонов, температурой тела и обменом веществ, которые меняются в зависимости от времени суток. Со времени открытий Холла, Росбаша и Янга появилось много данных о том, как резкие или постоянные отклонения образа жизни от заданного «биологическими часами» может быть опасно для здоровья.

Первые доказательства того, что у живых существ есть «чутьё времени» появились еще в XVIII веке: тогда ранцузский натуралист Жан Жак д"Орту де Мэран показал, что мимоза продолжает открывать цветки утром и закрывать вечером, даже находясь в темноте круглые сутки. Дальнейшие исследование показали, что время суток чувствуют не только растения. но и животные, в том числе и люди. Периодическую смену физиологических показателей и поведения в течение суток назвали циркадными ритмами — от лат. circa — круг и dies — день.

В 70-е годы прошлого века Сеймур Бенцер и его ученик Рональд Конопка нашли ген, контролирующий циркадные ритмы у дрозофил, и надвали его period. В 1984 году Джеффри Холл и Майкл Росбаш, работавшие в университете Бранделиса в Бостоне, и Майкл Янг из Рокфеллеровского университета Нью-Йорка, изолировали ген period , а затем Холл и Росбаш выяснили, чем занимается закодированный в нём белок, PER, — а он накапливается в клетке по ночам и тратится весь день, поэтому по его концентрации можно судить о времени суток.

Эта система, как предположили Холл и Росбаш, регулирует сама себя: белок PER блокирует активность гена period, поэтому синтез белка останавливается, как только его становится слишком много, и возобновляется по мере расходования белка. Оставалось только ответить на вопрос о том, как белок попадает в ядро клетки — ведь только там он может влиять на активность гена.

В 1994 году Янг обнаружил второй важный для циркадных ритмов ген — timeless, кодирующий белок TIM, который помогает белку PER преодолевать мембрану ядра и блокировать ген period. Еще один ген, doubletime , оказался ответственен за белок DBT, который замедляет накопление белка PER — так, чтобы цикл его синтеза и пауз между ними растянулся на 24 часа. В последующие годы было открыто много других генов и белков — частей тонкого механизма «биологических часов», в том числе и такие, которые позволяют «подводить стрелки» — белки, активность которых зависит от освещённости.

Циркадные ритмы регулируют самые разные аспекты жизни нашего тела, в том числе и на генетическом уровне: некоторые гены активнее по ночам, некоторые — днём. Благодаря открытиям лауреатов 2017 года биология циркадных ритмов превратилась в обширную научную дисциплину; каждый год пишутся десятки научных работ о том, как устроены «биологические часы» у разных видов, в том числе и человека.